维真AAV在妇科肿瘤研究中的应用

研究思路

为研究在妇科肿瘤获得性耐药过程中发生异常表达的基因，研究者成功构建了体内卡铂耐药的研究模型，并且研究在耐药过程中发生异常调控的去泛素化酶基因。然后通过一系列增值凋亡、去泛素化等体内外实验，结合PDX小鼠模型对异常表达的JOSD1基因的分子机制和功能进行详细阐述，并对其应用于临床治疗的潜力进行评估。

部分实验结果分享

研究者通过构建体内获得性耐药的模型，检测到JOSD1基因在这一过程中上调最为明显，预示了其在耐药中的重要作用。为进一步验证JOSD1在妇科肿瘤中的功能作用，研究者通过体外实验，在妇科肿瘤细胞系中敲降JOSD1的表达。

研究发现，妇科肿瘤细胞系A2780和Hela细胞中敲降JOSD1的表达后，细胞生长受到明显抑制，并且细胞发生了严重的凋亡，这提示，JOSD1能在细胞凋亡过程中发挥重要功能。

“JOSD1在凋亡过程中发挥着如此重要的作用，那么它是否可以作为妇科肿瘤的一种潜在基因治疗靶点？”为验证这一猜想，研究者又做了进一步的体内实验进行验证。  研究者采用JOSD1的腺相关病毒（AAV- JOSD1）病毒 ，介导JOSD1的敲降，进而干预PDX模型中JOSD1的基因表达。

研究发现，当敲降JOSD1的表达后，PDX模型中肿瘤体积明显变小，并且肿瘤重量显著变轻。这说明JOSD1的敲降能够显著抑制肿瘤细胞的生长。提示，JOSD1可以作为妇科肿瘤的一种潜在的基因治疗靶点。

病毒产品及使用

临床意义

AAV作为当下热门的基因治疗载体，具有安全性好、宿主细胞范围广、免疫原性低、基因表达时间长等特点，是理想的基因治疗载体。凭借其独特的生物学和生物物理学特性，AAV可用于多种疾病的广泛临床应用。目前也已有FDA批准的首个体内基因治疗药物Luxturna，预示着基因治疗良好的前景。本篇研究揭示了JOSD1是一个新的癌基因，其通过去泛素化稳定MCL1，进而抑制线粒体凋亡通路，促进妇科肿瘤细胞耐药的发生；同时也提示JOSD1是一个潜在的基因治疗靶点，靶向JOSD1的基因治疗有望改善妇科肿瘤患者的耐药问题。