摘要 : “microRNA”(miRNA)分子在所有的动物和植物中控制了基因表达。现在，来自斯克里普斯研究所(TSRI)的生物学家们描绘出了这种小分子在原子水平的运作，研究结果将大大增进我们对生物学中基本调控系统的认识，并加速开发出一些利用其能力的新疗法。这项重要的研究工作发表在10月31日的《科学》(Science)杂志上。

“microRNA”(miRNA)分子在所有的动物和植物中控制了基因表达。现在，来自斯克里普斯研究所(TSRI)的生物学家们描绘出了这种小分子在原子水平的运作，研究结果将大大增进我们对生物学中基本调控系统的认识，并加速开发出一些利用其能力的新疗法。这项重要的研究工作发表在10月31日的《科学》(Science)杂志上。

基因沉默子

miRNAs,顾名思义，是一类仅有大约22个核苷酸长的核糖核酸片段。由基因编码生成的miRNAs只行使RNA分子职责，而永远不会被翻译为蛋白质。在人体中有大约2000种不同的miRNAs，它们共同调控了30-80%的人类基因。

miRNAs是通过阻断及有效地“沉默”基因的RNA转录物来完成工作。这些微小的基因调控因子在所有多细胞生物体，包括所有的植物和动物中起作用;甚至一些病毒也有miRNAs。并且，在许多的人类疾病中它们的正常运作似乎遭到了破坏。然而到近十年它们在生物学中的重要性才显露出来，在过去的数年里它们沉默靶标的细节才开始成为关注的焦点。

miRNAs并非靠自身起作用，而是在称作为Argonautes的大蛋白团队中，有效地将Argonaute导向了它们的靶RNA。在发表于2012年Science杂志上的一项研究中，Ian MacRae和他的研究所Nicole T. Schirle利用X射线晶体学技术，第一次确定了人类Argonaute与一个miRNA及其靶RNA结合的原子结构。

观察这一过程的运作

在这项新研究中，研究人员确定了人类Argonaute加上miRNA正在结合到一个靶RNA上时的结构。“从这些结构数据中我们可以看到这一过程运作的一些细节，”MacRae说。

数据显示，Argonaute抓住了最初只暴露出几个核苷酸的miRNA分子——这大概是为了减少与并非是其目标的RNA相互作用。miRNA暴露出的这几个核苷酸将会附着于靶RNAs上的互补核苷酸序列。当取得这样的接触时，Argonaute会重排它的结构，促成更紧密地环抱更接近匹配的目标。

Schirle 说：“Argonaute上一个关键的螺旋结构让道，使得miRNA向导与它的靶标之间能够更进一步进行碱基配对。大体上，Argonaute改变了它的构象以扩大结合并稳定与正确靶RNA之间的互作。”

miRNAs会与很小部分和它的序列匹配的靶RNA结合，这就是为什么一个miRNA能够阻断成百上千不同基因转录物的原因。当它与那样的转录物结合时，miRNA- Argonaute团队会招募其他的分子，有效地阻止转录物参与进一步的有意义的活动。相比之下，称作为短干扰RNA(Short interfering RNAs,siRNAs)的相关调控分子更完全匹配它们的靶RNA，诱导Argonaute更为直接地沉默这些靶标，其借助于一种嵌入酶将它们切为两半。

这项研究揭示了Argonaute是如何切换至这种更为直接的沉默模式的。Schirle 说：“切割需要一种催化剂镁离子，其必须发生在靶标的精确位点上。现在我们看到当miRNA与靶标结合时这种镁离子定位在了Argonaute结构错误的地方，因此靶标不会被切割。我们认为，siRNAs所做的即是较广泛地与靶RNA配对，然后将镁离子悬挂到正确的位置才能进行切割。”

未开发的医用潜能

这些关于miRNA- Argonaute功能的丰富的新结构细节将吸引广泛的科学兴趣，也应该会对医药产生很大的影响。利用一些药物来模拟或是抑制miRNAs控制细胞中一些关键过程，目前这一巨大的治疗潜能还未得到完全开发。

MacRae说：“这是人们提出并已开始开发的一类全新的miRNA靶向性药物。在这里我们提供的一些信息对于设计出这样的药物将极有帮助。”

原文检索：

Nicole T. Schirle, Jessica Sheu-Gruttadauria, Ian J. MacRae. Structural basis for microRNA targeting. Science, 31 October 2014; DOI: 10.1126/science.1258040