随着新技术的不断推出，腺病毒载体（Adenovectors）又热了起来。在基因医学（gene-based medicine）引发最初的兴奋20年后，研究人员和媒体又一次对该领域出现的一系列医学突破表现出了狂热之情。推动这一“复兴”的力量是大量技术的进步，比如CRISPR/Cas9和其它基因编辑技术的发展（TALEN、Zinc Finger和 ARCUS）。

这些基因编辑技术为研究人员修改基因组提供了空前的准确性，同时也诞生了新一代的腺病毒载体，这些病毒经分子水平的改造后用于携带特定的基因或抗原进入细胞内。新一代的腺病毒载体似乎解决了一些多年来影响其应用于基因医学领域的不足之处。

最初的希望与失望

事实上，20世纪80年代早期，腺病毒载体就已被用作基因运载的工具，支持着许多研究人员的工作。最早期的载体是基于C亚型的人类腺病毒血清型5（Ad5）和人类腺病毒血清型2（Ad2）。Ad5和Ad2是通过删除它们基因组中的E1 和/或E3区，使它们在复制上产生缺陷，只能在特定的细胞系中复制。此外，这些载体还具有感染分裂细胞和非分裂细胞的能力，有效地将它们的基因负载传递到细胞核中。

不幸的是，第一代的病毒载体很快暴露了一系列的缺陷。起初，研究人员认为这些载体关键的细胞表面受体存在于大量的细胞上是一项优势，然而，这却阻碍了靶向特定的细胞类型。此外，该类型的载体还会激活免疫反应，引发炎症毒性。克服一代病毒载体的免疫原性是一个重大的挑战。

除了这些障碍，还有一些负面的案例让该领域遭遇了打击。1999年内，18岁的患有肝脏酶缺乏症的Jesse Gelsinger在接受基因治疗4天后去世了。腺病毒载体的使用触发了大规模的炎症反应，导致了多器官衰竭。2007年，Merck停止了Ad5/HIV Step Study项目，因为他们发现，Ad5阳性的患者反而更易受到病毒的入侵。

卷土重来后，会怎样？

如今，腺病毒载体设计的进步大大改善了他们的治疗潜力，已被用于多个领域。这里，我们来谈一个特定的潜在应用：治疗听觉损失。修复听力需要在内耳中形成新的有功能的毛细胞。细胞再生的一个潜在途径是诱导耳蜗中非感觉细胞（non-sensory cells）的表型转分化。研究人员已经确定，Atoh1基因能够诱导毛细胞的再生，显着提高听阈。这些基础让人联想到了基于腺病毒载体的疗法。

进一步的小鼠模型研究表明，通过表达Atoh1的新一代腺病毒载体治疗后能够促使毛细胞的再生，且被治疗的小鼠恢复了平衡功能。这一研究工作表明了特别重要的一个事实，目前还没有靶向内耳的专用药物，因此，一系列腺病毒载体的发展可能成为新型基因疗法的基础。

与一代相比，新一代的腺病毒载体通过删除额外的基因区域展现出了极好的安全性，在分裂细胞和非分裂细胞都能够高效转导。同时，这些新载体还具有重要细胞内基因的干扰概率低、在高滴度下可生长的特点。技术的发展使腺病毒载体的特异性也发生了变化，可用于更多细胞特异性基因呈递（cell-specific gene delivery）。然而，值得注意的是，删除额外的病毒基因组要求了更大的包装能力。

新一代腺病毒载体不仅可用于治疗性基因呈递，还可以用于其它领域，包括疫苗、再生医学、细胞疗法、溶瘤（oncolytics）、基因编辑、免疫治疗和核酸疗法。基因医学革命似乎最终会实现，而腺病毒载体在新疗法和疫苗中的有效应用将成为这其中重要的组成部分。